Pralsetinib和塞爾帕替尼Retevmo是最近開發并迅速進入臨床實驗的新一代RET選擇性TKI。Pralsetinib對VEGFR2的選擇性是87倍，對JAK1的選擇性是20倍。Selpercatinib對VEGFR2的選擇性超過100倍。除了對RET具有高度選擇性外，pralsetinib和塞爾帕替尼Retevmo均可有效抑制RETV804L/M網守突變體。這些藥品的另一個重要特性是它們對中樞神經系統有效。RET融合+NSCLC常發生顱內轉移擴散。
在pralsetinib醫治甲狀腺、NSCLC和其他晚后期實體瘤(ARROW)患病者的1/2期試驗中，在選擇的400毫克QD2期劑量下，醫治相關的不良事件大多為1/2級。RET融合+NSCLC患病者(n=48)的ORR為58%，疾病控制率為96%，無論先前的醫治怎樣（化學療法、PD-1或PD-L1抑制劑、具有RET抑制劑活性的多靶點TKI）。在MTC（n=32）中，ORR為56%，疾病控制率為94%。在PTC中，pralsetinib的ORR為83%(n=6)。在RET融合+胰腺癌和肝內膽管癌中也看到了反應。在塞爾帕替尼Retevmo醫治RET融合+實體瘤(LIBRETTO-001)患病者的1/2期試驗中，確定了推薦的2期劑量為160毫克，每日兩次。與醫治相關的毒性大多為低級別。塞爾帕替尼Retevmo試驗的初步數據顯示，RET融合+NSCLC（n=105）的ORR為68%。在未經醫治的RET融合+NSCLC中，ORR為85%。反應的中位堅持時間為20.3個月。在具有所有RET融合伙伴的腫瘤中觀察到對pralsetinib和塞爾帕替尼Retevmo的反應。因此，pralsetinib和塞爾帕替尼Retevmo試驗的結果表明，在耐受劑量下，這些RET特異性TKI與ALK和ROS1融合靶向治療方法在NSCLC中的反應率相當，而且反應比多治療方法更持久。具有RET抑制劑活性的靶向TKI。
RET選擇性TKIspralsetinib和塞爾帕替尼Retevmo在RET改變的惡性腫瘤中的高ORR明確地證明了攜帶這些RET致癌基因的腫瘤對RET的依賴性。這一觀察結果導致提出將RET驅動的腫瘤分子分類別為“再瘤”。在我們看來，RET融合+腫瘤都能夠歸類為再造瘤。具有RETM918T突變體的腫瘤應作為再瘤包括在內，因為這些腫瘤在臨床研究中對pralsetinib和塞爾帕替尼Retevmo有反應。在沒有RET染色體重排的情況下納入具有其他RET突變的腫瘤作為再瘤將等待對這些突變的臨床前和臨床評估。
實體瘤中的致癌基因旁路機制是多種多樣的，可能會受到組織特異性腫瘤微環境的影響。需要深入研究來克服這些靶向蛋白酪氨酸激酶旁路抗性機制。對于對有效的靶向選擇性TKI有反應的融合蛋白酪氨酸激酶驅動的NSCLC，靶向突變似乎是一種主要的適應性耐受藥物機制。雖然pralsetinib和塞爾帕替尼Retevmo對RET看門人突變體有效，但從NSCLC蛋白酪氨酸激酶靶向醫治中吸取的教訓是，非看門人突變將導致對新一代TKI的耐受藥物性。Pralsetinib和塞爾帕替尼Retevmo也不例外。幸運的是，能夠開發不同化學支架的TKI來抑制適應性激酶突變體。因此，研究和制藥界應該繼續開發RET特異性抑制劑的管線。Pralsetinib和塞爾帕替尼Retevmo是開發RET靶向醫治retoma的重要里程碑，但并非旅程的終點。詳情請掃碼咨詢：
