在過去的二十年中，已經確定了NSCLC的多種分子改變和針對具有可操作的致癌改變的患病者的靶向醫治。Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因(KRAS)突變是肺腺癌患病者中最常見的致癌驅動突變，多達四分之一的患病者存在。RAS蛋白通過激活不同的效應子來調節訊號轉導，從而控制各種細胞功能。G12C、G12V和G12D是KRASG12C的主要KRAS突變大約13%的NSCLC患病者存在突變。
直到最近，KRAS才不再被視為不可成藥的靶標，幾種專門針對KRASG12C的新藥品顯示出有希望的結果。Sotorasib索托拉西布是一種共價KRASG12C抑制劑，通過不可逆地結合開關II袋將KRAS鎖定在其非活性GDP結合狀態，在CodeBreaK100I期試驗中對129名先前接受過醫治的晚后期或轉移擴散性KRASG12C突變患病者進行了評估惡性腫瘤，包括59名NSCLC患病者。NSCLC患病者的總緩解率(ORR)為32.2%(95%CI:20.62–45.64)，疾病控制率(DCR)為88.1%(95%CI:77.07–95.09)。這在一項僅在126名NSCLC患病者中進行的單組II期試驗中得到證實，該試驗顯示ORR為37.1%（95%CI：28.6-46.2），DCR為80.6%（95%CI：72.6-87.2）。此外，報告的無進展生存期為6.8個月（95%CI：5.1-8.2），中位總生存期為12.5個月（95%CI：10.0無法評估）。然而，像我們這樣的未經醫治的活動性腦轉移擴散患病者被排除在這些試驗之外。
最近，對正在進行的1/2期CodeBreaK100試驗中包含的NSCLC患病者進行的事后分析結果顯示，在既往局部醫治（如放射性療法或外科手術）后具有穩定腦轉移擴散的KRASG12C突變NSCLC患病者的顱內完全緩解。在事后分析中包括的174名KRASG12C突變NSCLC患病者中，40名患病者在基線時有穩定的腦轉移擴散。這40名患病者的ORR為25%，而132名無腦轉移擴散的可評估患病者的ORR為41.7%。174名患病者中有16名(9.2%)有基線和至少一名醫治腦掃描可評估反應評估，顯示顱內DCR為87.5%（14/16名患病者）。
相比之下，在我們的案例中，sotorasib醫治在無病癥但活躍、未經醫治且可測量的腦轉移擴散的情況下表現出顱內反應，在醫治開始后數周內幾乎完全緩解，質疑這些患病者是否需要前期局部醫治策略。在具有其他致癌驅動基因改變（如ALK和EGFR）的患病者中，新一代TKI（如奧希替尼、艾樂替尼和勞拉替尼）已證明具有顱內活性，并且通常能夠推遲對腦轉移擴散的局部醫治。對于接受sotorasib醫治的患病者，這是不是一種安全的策略必須在臨床實驗中進行評估。這種策略的一個優點可能是避免或延遲放射性療法對大腦的毒性。雖然我們確實觀察到我們患病者對sotorasib的反應令人印象深刻，但反應堅持時間短且經過幾個月的醫治后病癥性腦進展迅速，這表明如果選擇這種延遲策略，則需要通過腦成像進行密切監控。
針對這個問題的幾項試驗正在計劃中或已經在招募中。目前正在招募的1b期研究正在研究sotorasib作為KRASG12C突變NSCLC患病者的單一治療方法醫治腦轉移擴散，以及與其他抗腫瘤治療方法聯合醫治晚后期實體瘤。此外，一項I/II期試驗正在研究sotorasib與MVASI（一種貝伐珠單抗生物仿制藥物）聯合用于患有晚后期KRASG12C突變NSCLC且伴有小的未經醫治的腦轉移擴散的受試者。這些研究的結果包括KRASG12C-突變的NSCLC和未經醫治的腦轉移擴散將更多地闡明這些患病者的最好管理，尤其是sotorasib的顱內活性。
最近，關于KRASG12C抑制獲得性耐受藥物機制的第一個數據已經出現。正如EGFRTKI所見，新的KRAS突變作為KRAS依賴性，替代途徑的激活和譜系可塑性作為KRAS獨立的耐受藥物機制正在被觀察，并且耐受藥物類別的知識可能與檢查新靶點和也許將來能夠克服耐受藥物性。Sotorasib索托拉西布詳情請掃碼咨詢：
