tucatinib(中文名妥卡替尼)是一種新型 HER2 小分子抑制劑，它在抵抗 HER2 靶向抗體的疾病中具有活性 。tucatinib 的另一個益處是它可以預先防范和醫治腦轉移擴散——這是一個重要的臨床優勢。有了這種新推出的小分子抑制劑，我們假設沿著 ER 和 HER2 通路的三重靶向醫治，以及 CDK4/6 訊號抑制，將克服抗體醫治后的耐受藥物性，并阻止新的醫治耐受藥物性的出現。盡管 tucatinib 與 palbociclib 或氟維司群的雙重組合在我們研究的一些癌細胞系中具有活性，但只有三重組合在所有體外實驗中實現了對細胞活力的一致抑制。
三聯組合最大階段地抑制了BT474和MDA-MB-361異種移植物的腫瘤生長，有效消除了腫瘤細胞在體內的增殖能力并將 Ki67 增殖指數減少至 <1%。值得注意的是，在兩種異種移植模型中，三聯治療方法產生的 VEOT最低，與 tucatinib 加氟維司群和 tucatinib 加 palbociclib 的雙重組合相比顯著更低。此外，我們證明了在 MDA-MB-361 異種移植物中 TGR 接近于零，并且在用三重組合醫治的 BT474 異種移植物中 TGR 為負。大家都知道，僅僅減緩腫瘤生長的醫治方案的能力不足以對人類產生臨床好處;需要穩定的疾病或部分反應來證明患病者的臨床活性。我們的體內實驗強調了三重組合的高抗癌活性及其產生具有臨床意義的反應的潛力。我們承認這是對三重組合的首次體內研究，PDX 實驗將是進一步研究中合乎邏輯的下一步。在訊號水平，我們的結果表明，三聯治療方法可能允許一種藥品上調組合中其他藥品的分子靶點，這能夠解釋三聯治療方法的高效性。當所有三種藥品一起應用時，細胞周期、ER 和 HER2 通路會堅持受到抑制，并且這些通路上沒有留下任何逃逸機制，這是單一藥品或雙重組合無法實現的。
palbociclib 和妥卡替尼的雙重組合實現了一定階段的耐受藥物性抑制，特殊是在對妥卡替尼或 palbociclib 不完全耐受藥物的情況下。然而，在實驗中，4 個耐受藥物亞克隆中只有 3 個克隆形成存活和癌細胞活力受到抑制，表明存在對妥卡替尼和 palbociclib 的交叉耐受藥物機制。只有添加 ER 靶向劑(氟維司群)才能實現完全抑制。因為對一種試劑有抗性的亞克隆能夠被其余兩種試劑的組合有效抑制，
最后，我們報告了細胞周期蛋白 E 致癌基因的表達在 palbociclib 和妥卡替尼耐受藥物的 HR+/HER2+細胞中延長，而妥卡替尼、氟維司群和 palbociclib 的三重組合堅持減少了兩種 HR+/HER2+細胞系中的細胞周期蛋白 E 表達我們測試了。細胞周期蛋白 E 過表達與 HER2 靶向藥物物、CDK4/6 抑制劑和抗激素藥品的臨床耐受藥物性有關，并與患病者的不良預后相關。三重組合克服細胞周期蛋白 E 介導的耐受藥物性的能力具有潛在的臨床價值。
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