卡瑪替尼、卡馬替尼能恢復厄洛替尼的敏感性

卡馬替尼(又叫卡瑪替尼)是一種新型口服生物可利用的 MET 激酶活性小分子抑制劑?？R替尼具有很強的選擇性，已被證明能夠在體外和體內模型中阻斷 MET 依賴性腫瘤的生長和遷移。在這里，我們研究了卡馬替尼作為單一藥品以及與厄洛替尼聯用對選定 NSCLC 細胞系中 HGF 介導的厄洛替尼耐受藥物性的影響。

四種 NSCLC 細胞系(HCC827、PC9、H1666 和 H358)用單一藥品卡馬替尼或與含或不含 HGF 的厄洛替尼聯合醫治。藥品醫治的活性通過細胞活力測定來測量。免疫印跡用于監控 EGFR/pEGFR、MET/pMET、GAB1/pGAB1、AKT/pAKT 和 ERK/pERK 的表達，以及 H1666、HCC827 和 PC9 中的細胞凋亡標志物(PARP 和 capase-3 裂解)。

作為單一藥劑，卡馬替尼顯示出最小的細胞毒性，盡管在低至 10 nM 的濃度下可有效抑制 MET 激酶活性。添加 HGF 可防止厄洛替尼誘導的細胞去世。將 INC280 添加到 HGF 介導的厄洛替尼耐受藥物模型中，恢復了所有測試細胞系的厄洛替尼敏感性，這與 PARP 和 caspase-3 的切割有關。在這些模型中，INC-280 處置足以在存在 HGF 的情況下恢復厄洛替尼誘導的 MET、GAB1、AKT和ERK抑制。

結論

盡管單獨使用 MET 抑制劑卡馬替尼對細胞生長沒有明顯影響。但MET 抑制劑卡馬替尼恢復了對厄洛替尼的敏感性，并促進了肝細胞生長因子對厄洛替尼產生耐受藥物性的非小細胞肺癌模型的細胞凋亡。這些數據為厄洛替尼加 卡馬替尼在EGFR突變 NSCLC中正在進行的 1 期臨床實驗提供了臨床前依據。

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