依維莫司（Everolimus）,印度版飛尼妥? 價格療效副作用說明。CIPLA,Glenmark Rolimus、Evermil Afinitor .
依維莫司（飛尼妥）Everolimus Rolimus 10mg 印度西普拉產(Cipla)
| 產品品名 | ROLIMUS（中國同類產品：飛尼妥) |
| 通用名稱 | 依維莫司（EVEROLIMUS） |
| 主要原料 | 【成 份】化學名：40-O-（2-羥乙基）-雷帕霉素 分子量：C53H83NO14 |
| 主要作用 | 適用于用舒尼替尼或索拉非尼治療失敗后晚期腎細胞癌患者的治療。 |
| 產品規格 | 5mg*10 10mg*10 |
| 生產企業 | Cipla（印度西普拉） |
【說明書】
1 適應證和用途
1.1 晚期腎細胞癌(RCC)
ROLIMUS適用于用舒尼替尼或索拉非尼治療失敗后晚期腎細胞癌患者的治療。
1.2 室管膜下巨細胞性星形細胞瘤(SEGA)
ROLIMUS適用于有SEGA伴隨結節性腦硬化(TS)需要治療性干預但不是手術切除備選患者的治療。
SEGA體積變化分析ROLIMUS的有效性[見臨床研究(14.2)]。未曾顯示臨床效益例如疾病-相關癥狀改善或總生存增加。
2 劑量和給藥方法
ROLIMUS應口服給予每天1次在每天相同時間，或恒定與食物或恒定無食物[見臨床藥理學(12.3)]。
ROLIMUS片應與一杯水被整片吞服。片不應被咀嚼或壓碎. 對不能吞片患者, 在飲用前立即將ROLIMUS片應在一杯水中(含約30 mL)輕輕攪拌完全分散。杯子應用相同體積水沖洗并完全吞服沖洗水確保給予整體劑量。
2.1 在晚期腎細胞癌中推薦劑量
為晚期RCC的治療ROLIMUS的推薦劑量是10 mg，每天1次。
只要繼續觀察到臨床效益或直至發生不能接受的毒性，繼續治療。
2.2 在晚期腎細胞癌劑量調整
的處理嚴重或不能耐受不良反應可能需要暫時劑量減低和/或中斷ROLIMUS治療。如需劑量減低，建議劑量是5 mg每天[見警告和注意事項(5.1)]。
肝受損：對有中度肝受損(Child-Pugh類別B)患者，減低劑量至5 mg每天。未曾在有嚴重肝受損(Child-Pugh類別C)患者中評價AFINITOR和在這個患者群中不應使用[見警告和注意事項(5.6)和特殊人群中的使用(8.7)].
CYP3A4和/或P-糖蛋白(PgP)抑制劑:
避免使用CYP3A4的強抑制劑(如，酮康唑，伊曲康唑[itraconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，阿扎那韋[atazanavir]，奈法唑酮[nefazodone]，沙奎那韋[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，利托那韋[ritonavir]，印地那韋[indinavir]，那非那韋[nelfinavir]，伏立康唑[voriconazole])[見警告和注意事項(5.5)和藥物相互作用(7.1)]。
當與中度CYP3A4抑制劑或中度P-糖蛋白(PgP)抑制劑聯合給藥時(如，安潑那韋[amprenavir]，福沙那韋[fosamprenavir]，阿瑞吡坦[aprepitant]，紅霉素[erythromycin]，氟康唑[fluconazole]，維拉帕米[verapamil]，地爾硫卓[diltiazem])謹慎使用。如患者需要與一種中度CYP3A4或PgP抑制劑同時給藥時，減低AFINITOR劑量至2.5 mg每天。預計減低劑量的AFINITOR調整曲線下面積(AUC)至無抑制劑觀察到的范圍。根據患者耐受性可考慮AFINITOR劑量從2.5 mg增加至5 mg。如終止中度抑制劑，AFINITOR劑量被增加前應允許有約2至3天的清洗時間。如中度抑制劑被終止，AFINITOR劑量應被恢復至開始用中度CYP3A4或PgP抑制劑前所用的AFINITOR劑量。
強CYP3A4誘導劑：避免同時使用強CYP3A4誘導劑(如，苯妥英[phenytoin]，卡馬西平[carbamazepine]，利福平[rifampin]，利福布汀[rifabutin]，利福噴丁[rifapentine]，苯巴比妥[Phenobarbital])。如患者需要一種強CYP3A4誘導劑同時給藥，考慮AFINITOR劑量從10 mg每天增加至20 mg每天(根據藥代動力學數據)，用5 mg增量。預計AFINITOR劑量調整至無誘導劑觀察到的AUC范圍。但是，沒有接受強CYP3A4誘導劑患者中這種劑量調整的臨床資料。如終止強誘導劑，AFINITOR劑量應恢復至開始用強CYP3A4誘導劑前所用劑量[見警告和注意事項(5.5)和藥物相互作用(7.2)]。
已知葡萄柚汁[Grapefruit]和其它食物影響細胞色素P450和PgP活性可能增加依維莫司暴露治療期間也應避免。圣約翰草(Hypericum perforatum)可能不可預測地減低依維莫司暴露而應避免。
2.3在室管膜下巨細胞性星形細胞瘤中推薦劑量
按照表1中對SEGA患者的治療AFINITOR的推薦起始劑量：
接受AFINITOR患者可能需要根據達到的依維莫司血谷濃度，耐受性，個體反應性，和同時藥物的變化包括CYP3A4-誘導抗癲癇藥調整劑量[見警告和注意事項(5.5)和藥物相互作用(7.1, 7.2)]?？赡茉趦芍荛g隔調整劑量[見劑量和給藥方法(2.4, 2.5)]。
開始AFINITOR治療后約3個月和其后定期評價SEGA體積，與隨后調整劑量考慮SEGA體積中變化，相應谷濃度，和耐受性。在谷濃度低至3 ng/mL曾觀察到反應;因此，一旦已達到可接受的療效，可能不需要另外增加劑量。
未曾在< 3 歲或有BSA < 0.58 m2 SEGA患者中研究AFINITOR。
不知道對SEGA患者的最佳治療時間。
2.4 在室管膜下巨細胞性星形細胞瘤中調整劑量
嚴重或不能耐受不良反應的處理可能需要暫時劑量減低和/或中斷AFINITOR治療[見警告和注意事項(5.1)]。對接受2.5 mg每天患者如需減低劑量考慮隔天給藥。
CYP3A4和/或P-糖蛋白(PgP)抑制劑：
避免使用強CYP3A4抑制劑(如，酮康唑[ketoconazole]，伊曲康唑，克拉霉素，阿扎那韋，萘法唑酮，沙奎那韋，泰利霉素，利托那韋，印地那韋，那非那韋，伏立康唑)[見警告和注意事項(5.5)和藥物相互作用(7.1)]。
謹慎使用與中度CYP3A4和/或PgP抑制劑共同給藥(如，安潑那韋，福沙那韋，阿瑞吡坦，紅霉素，氟康唑，維拉帕米，地爾硫卓)。如患者需要與一種中度CYP3A4或PgP抑制劑同時給藥時，減低AFINITOR劑量約50%維持谷濃度5至10 ng/mL。如需對患者接受2.5 mg每天減低劑量時，考慮隔天給藥。隨后給藥應根據治療性藥物監測個體化。增添中度CYP3A4和/或PgP抑制劑后約2周評估依維莫司谷濃度。如中度抑制劑被終止，AFINITOR劑量應回到開始用中度CYP3A4和/或PgP抑制劑前所用劑量而約2周后應在評估依維莫司谷濃度[見警告和注意事項(5.5)和藥物相互作用(7.1)]。
強CYP3A4誘導劑：避免同時使用強CYP3A4誘導劑(如，苯妥英，卡馬西平，利福平，利福布汀，利福噴丁，苯巴比妥。對需要同時強CYP3A4誘導劑患者，加倍AFINITOR劑量。隨后給藥應根據治療性藥物監測個體化。如強誘導劑被終止，AFINITOR劑量回到開始用CYP3A4誘導劑前所用劑量和應約2周后評估依維莫司谷濃度[見警告和注意事項(5.5)和藥物相互作用(7.2)]。
已知葡萄柚汁和其它食物影響細胞色素P450和PgP活性可能增加依維莫司暴露治療期間也應避免。圣約翰草可能不可預測地減低依維莫司暴露而應避免。
3 在室管膜下巨細胞性星形細胞瘤中治療性藥物監測
建議對所有患者用經確證分析常規全血依維莫司藥物濃度監測。開始治療后約2周應評估谷濃度。應調整給藥至谷濃度達到5至10 ng/mL。
對有谷濃度> 10 ng/mL患者的安全性經驗有限。如濃度是10至15 ng/mL間，而患者已顯示適當耐受性和腫瘤反應，無需減低劑量。如觀察到谷濃度> 15 ng/mL，AFINITOR的劑量應減低。
如濃度是< 5 ng/mL，每天劑量可通過每2周增加2.5 mg，經受耐受性。通過每2周減低2.5 mg每天劑量可減低以達到目標濃度5至10 ng/mL。對接受2.5 mg每天患者如需減低劑量，應使用隔天給藥。
劑量的任何改變，或開始或改變共同給藥的CYP3A4和/或PgP誘導劑或抑制劑后約2周應評估谷濃度[見劑量和給藥方法(2.4), 警告和注意事項(5.5)，藥物相互作用(7.1, 7.2)]。
4 禁忌證
對活性物質，對其它雷帕霉素衍生物，或對任何輔料超敏性。用依維莫司和其它雷帕霉素衍生物曾觀察到超敏性反應比阿姆纖維癥狀包括，單不限于，過敏，呼吸困難，臉紅，胸痛，或胸血管水腫(如，氣道或舌腫脹，有或無呼吸損傷)。
5 警告和注意事項
5.1 非-感染性肺炎
非-感染性肺炎是一類雷帕霉素衍生物的效應，包括AFINITOR。在隨機化晚期RCC研究，用AFINITOR治療患者報道非-感染性肺炎14%。常見毒性標準(CTC)3和4級非-感染性肺炎發生率分別為4%和0%[見不良反應(6.1)]。曾觀察到致命性結局。
考慮非-感染性肺炎的診斷，患者存在非特異性呼吸征象和癥狀例如缺氧，胸腔積液，咳嗽，或呼吸困難，和其中感染，腫瘤，和通過其它適當研究調查已除外其它原因。建議患者及時報告任何新呼吸癥狀或惡化。
發生放射學變化提示非-感染性肺炎患者和有很少或無癥狀可不改變劑量繼續用AFINITOR治療。
如果癥狀是中度的，考慮中斷治療直至癥狀改善?？赡苓m用皮質甾體。
(1)在晚期RCC患者中，AFINITOR可在5 mg每天再次給藥。
(2)在SEGA患者中，AFINITOR可在低于既往給予每天劑量約50%再次給藥。
對非-感染性肺炎癥狀嚴重病例，終止AFINITOR治療和可能指示適使用皮質甾體直至臨床癥狀解決。
(1)在晚期RCC患者中，可以再次在減低劑量用5 mg每天AFINITOR治療依賴于個體的臨床情況。
(2)在SEGA患者中，用AFINITOR治療AFINITOR可在低于既往給予每天劑量約50%再次給藥。依賴于個體臨床情況。
5.2 感染
AFINITOR有免疫抑制性質和可能會使患者對細菌，真菌，病毒，或原蟲感染，包括有機遇性病原體感染[見不良反應(6.1, 6.2)]。服用AFINITOR患者中曾發生局部化和全身感染，包括肺炎，其它細菌感染，侵入性真菌感染，例如曲霉菌病或念珠菌病，和病毒感染包括乙肝病毒再活化。這些感染的某些曾嚴重(如，導致呼吸或肝衰竭)或致命。醫生和患者應認識用AFINITOR感染風險的增加。開始用AFINITOR治療前對預先存在的侵入性真菌感染的完全治療。當服用AFINITOR警惕感染征象和癥狀;如做出某種感染的診斷，及時采取適當的治療和考慮中斷或終止AFINITOR。如做出侵入性全身真菌感染終止AFINITOR和用適當抗真菌治療。
5.3 口腔潰瘍
在用AFINITOR治療患者中曾發生口潰瘍，口炎，和口粘膜炎。在隨機化晚期RCC研究中，約44% AFINITOR-治療患者發生口潰瘍，口炎，或口粘膜炎大多數是CTC 1和2級[見不良反應(6.1)]。在SEGA研究中，86%的AFINITOR-治療患者發生口炎其中大多數是CTCAE 1或2級[見不良反應(6.2)]。在這些病例中，建議局部治療，單應避免用乙醇-或含-過氧化氫口腔洗，因為它們可能加重情況。不應用抗真菌除非已診斷真菌感染[見藥物相互作用(7.1)]。
5.4 實驗室檢驗和監視
腎功能
在臨床試驗中曾報道血清肌酐的升高，尋常輕[見不良反應(6.1)]。建議AFINITOR治療開始前和其后定期監視腎功能，包括測定血尿素氮(BUN)或血清肌酐。
血糖和脂質
在臨床試驗中曾報道高血糖, 高脂血癥，和高甘油三酯血癥[見不良反應(6.1)]。建議AFINITOR治療開始前和其后定期監視空腹血清葡萄糖和脂質譜形。當可能時，患者開始用AFINITOR前應達到最優血糖和脂質控制。
血液學參數
在臨床試驗中曾報道血紅蛋白，淋巴細胞，嗜中性，和血小板減低[見不良反應(6.1)]。建議AFINITOR治療開始前和其后定期監視完全血細胞計數。
5.5 藥物-藥物相互作用
由于顯著增加依維莫司的暴露，應避免與強CYP3A4抑制劑共同給藥[見劑量和給藥方法(2.2, 2.4)和藥物相互作用(7.1)]。
當與一種中度CYP3A4和/或PgP抑制劑共同給藥建議減低AFINITOR的劑量[見劑量和給藥方法(2.2，2.4)和藥物相互作用(7.1)]。
當與一種強CYP3A4誘導劑共同給藥建議增加AFINITOR的劑量[見劑量和給藥方法(2.2, 2.4)和藥物相互作用(7.2)].
5.6 肝受損
有中度肝受損患者中依維莫司的暴露增加[見臨床藥理學(12.3)]。
對晚期RCC有中度肝受損(Child-Pugh類別B)患者，建議減低劑量[見劑量和給藥方法(2.2)]。
對有中度肝受損(Child-Pugh類別B)SEGA患者，可能不需要調整至起始劑量。然而，隨后給藥應根據治療性藥物監測個體化[見劑量和給藥方法(2.5)]。
未曾在有嚴重肝損傷患者中(Child-Pugh類型C)研究AFINITOR因而在此人群中不應使用。
5.7 免疫接種
用AFINITOR治療期間應避免使用活疫苗和密切接觸曾接受活疫苗者?；钜呙绲膶嵗牵旱伪橇鞲?，麻疹，腮腺炎，風疹，口服小兒麻痹癥疫苗，卡介苗，黃熱病，水痘，和傷寒TY21a疫苗。
在有SEGA兒童患者中，開始依維莫司治療前應考慮常規接種疫苗的時間。
5.8 妊娠中使用
在妊娠婦女中無適當和對照良好的AFINITOR研究。但是，根據作用機制，當給予妊娠婦女時AFINITOR可能引起胎兒危害。在動物中在母體依維莫司暴露較低于對晚期RCC和SEGA患者人暴露時，引起胚胎-胎鼠毒性，如果妊娠期間使用此藥或如果服用本藥患者成為妊娠時，應忠告患者對胎兒的潛在危害。應建議生育潛能婦女在使用AFINITOR和治療結束后達8周應使用有效避孕方法[見在特殊人群中的使用(8.1)]。
6 不良反應
在說明書另外節內更詳細討論以下嚴重不良反應：
(1)非-感染性肺炎[見警告和注意事項(5.1)]。
(2)感染[見警告和注意事項(5.2)]。
其它值得注意的用AFINITOR比用安慰劑發生更頻但發生率 <10%的不良反應包括：
胃腸道疾患：腹痛(9%)，口干(8%)，痔瘡(5%)，吞咽困難(4%)
一般疾患和給藥部位情況：體重減低(9%)，胸痛(5%)，寒戰(4%)，傷口愈合不良(<1%)
呼吸，胸和縱隔疾患：胸腔積液(7%)，咽喉痛(4%)，鼻漏(3%)
皮膚和皮下組織疾患：手-足綜合征(報道的如掌足紅腫疼痛綜合征)(5%)，指甲疾病(5%)，紅斑(4%)，甲折斷(4%)，皮膚病變(4%)，痤瘡樣皮炎(3%)
代謝和營養疾患：預先存在糖尿病加重(2%)，新發作糖尿病(<1%)
精神疾患：失眠(9%)
神經系統疾患：眩暈(7%)，感覺異常(5%)
眼疾患：眼瞼水腫(4%)，結膜炎(2%)
血管疾患：高血壓(4%)
腎和泌尿疾患：腎衰(3%)
心疾患：心動過速(3%)，充血性心衰(1%)
肌肉骨骼和結締組織疾患：下顎痛(3%)
血液學疾患：出血(3%)
7 藥物相互作用
依維莫司是CYP3A4的一種底物，而且也是多藥流出泵PgP的一種底物和中度抑制劑。在體外，依維莫司是一種CYP3A4競爭性抑制劑和CYP2D6混合抑制劑。
7.1 可能增加依維莫司血濃度的藥物
CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑：在健康受試者中，當AFINITOR與以下同時給藥時與單獨AFINITOR治療比較依維莫司暴露明顯增加：
(1)酮康唑(一種強CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑) - Cmax和AUC分別增加3.9-和15.0-倍。
(2)紅霉素(一種中度CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑) - Cmax和AUC分別增加2.0-和4.4-倍。
(3)維拉帕米(一種中度CYP3A4抑制劑和PgP抑制劑) - Cmax和AUC增加分別2.3-和3.5-倍。
不應同時使用CYP3A4和PgP強抑制劑[見警告和注意事項(5.5)]。
慎用AFINITOR中度CYP3A4或PgP抑制劑與聯用，如另外治療不能給予時減低AFINITOR劑量[見劑量和給藥方法(2.2)]。
7.2 可能減低依維莫司血濃度的藥物
CYP3A4誘導劑：在健康受試者中，AFINITOR與利福平，一種CYP3A4強誘導劑同時給藥，與單獨依維莫司治療比較分別減低依維莫司AUC和Cmax 64%和58%。當與CYP3A4或PgP強誘導劑同時給藥時(如地塞米松，苯妥英，卡馬西平，利福平，利福布汀，苯巴比妥)如不能給予另外治療時考慮增加AFINITOR劑量。圣約翰草[St. John’s Wort]可能無法預測地減低依維莫司暴露和應避免使用[見劑量和給藥方法(2.2)]。
7.3 血漿濃度可能被依維莫司改變的藥物
在健康受試者中研究表明AFINITOR和HMG-CoA還原酶抑制劑阿伐他汀[atorvastatin](一種CYP3A4底物)和普伐他丁[pravastatin](一種非-CYP3A4底物)間無臨床上有意義的藥代動力學相互作用和群體藥代動力學分析也監測到辛伐他汀[simvastatin](一種CYP3A4底物)對AFINITOR的清除率無影響。
8 在特殊人群中的使用
8.1 妊娠
妊娠類別D[見警告和注意事項(5.8)]
在妊娠婦女無適當和對照良好的AFINITOR研究。但是，根據作用機制，當AFINITOR給予妊娠婦女時可能引起胎兒危害。在動物中在母體暴露低于推薦人用劑量10 mg每天人暴露時，依維莫司引起胚胎-胎兒毒性。如果在妊娠期間使用該藥時或如果患者服用藥物是成為妊娠時，應忠告患者對胎兒的潛在危害。應勸告有育兒潛能的婦女當接受AFINITOR和結束治療后達8周時使用有效的避孕方法。
在動物生殖研究中，交配前和至器官形成期口服給予依維莫司至雌性大鼠誘發胚胎-胎鼠毒性，包括增加再吸收，植入前和植入后丟失，減低活胎鼠數，畸形(如，胸骨裂)和骨骼發育遲緩。在缺乏母體毒性中發生這些效應。在患者接受推薦劑量10 mg每天時暴露(AUC0-24h)的約4%時發生胚胎-胎鼠毒性。在兔中，胚胎毒性證據如再吸收增加發生在口服劑量在體表面積基礎上為推薦人用劑量約1.6倍。在兔中在存在母體毒性時發生這個效應。
在大鼠出生前和后發育研究中，動物從植入至哺乳給藥。根據體表面積為推薦人用劑量的約10%，對分娩和哺乳無不良作用而且無母體毒性征象。但是，有體重減輕(從對照減低9%)和子代生存輕微減少(~5%死亡或丟失)，在子代中無藥物-相關效應對發育參數(形態學發育，活動能力，學習，或生育力評估)。
在大鼠和兔導致胚胎-胎鼠和兔毒性的劑量分別是≥0.1 mg/kg(0.6 mg/m2)和0.8 mg/kg (9.6 mg/m2)。在大鼠出生前和后發育研究中引起子代體重和生存減低的劑量是0.1 mg/kg (0.6 mg/m2)。
8.3 哺乳母親
不知道whether 依維莫司是否排泄在人乳汁中。依維莫司和/或其代謝物傳入至 into the milk of 哺乳大鼠乳汁在濃度高于母體血清3.5倍。因為許多藥物排泄在人乳汁中和因為哺乳嬰兒來自依維莫司嚴重不良反應的潛能，應做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮到藥物對母親的重要性。
8.4 兒童使用
在兒童患者中的安全性和有效性尚未確定。
8.5 老年人使用
在隨機化研究中，41%的AFINITOR-治療患者是≥ 65歲，而7%是75和以上。這些受試者和較年輕受試者間未觀察到安全性和有效性的總體差別，和其它報道的臨床經驗未確定老年和較年輕患者間反應的差別，但不能除外某些老年個體敏感性更大的可能性[見臨床藥理學(12.3)]。老年患者無需調整劑量[見臨床藥理學(12.3)]。
8.6 腎損傷
未在有減低腎功能患者中用AFINITOR進行臨床研究。預計腎損傷不影響藥物暴露和不建議有腎損傷患者調整依維莫司的劑量[見臨床藥理學(12.3)]。
8.7肝損傷
對有中度肝損傷患者(Child-Pugh類型B)，劑量應減低至5 mg每天[見劑量和給藥方法(2.2)，警告和注意事項(5.6)和臨床藥理學(12.3)]。
未曾評價嚴重肝損傷(Child-Pugh類型C)的影響和不推薦在此患者群中使用[見警告和注意事項(5.6)]。
10 藥物過量
在動物研究中，依維莫司顯示低急性毒性潛能。在或小鼠或大鼠口服給予單劑量2000 mg/kg (有限試驗)未觀察到致死或嚴重毒性。
在人中報道的用過量經驗非常有限。曾給予單劑量達70 mg。用70 mg劑量觀察到急性毒性譜形與10 mg劑量一致。
11 一般描述
AFINITOR(依維莫司)，一種mTOR的抑制劑，是一種抗腫瘤藥物。
依維莫司的化學名是(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18- dihydroxy-12- {(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethyl}-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-aza-tricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentaone.
12 臨床藥理學
12.1 作用機制
依維莫司是一種mTOR的抑制劑(雷帕霉素哺乳動物靶點)，PI3K/AKT通路下游的一種絲氨酸蘇氨酸激酶。在幾種人癌中mTOR失調控。依維莫司結合至細胞內蛋白，FKBP-12，導致一種抑制劑性復合物形成和mTOR激酶活性的抑制。依維莫司減低S6核糖體蛋白激酶(S6K1)的活性和真核生物延伸因子4E-結合蛋白(4E-BP)， mTOR的下游效應器，涉及蛋白質合成。此外，依維莫司抑制缺氧-可誘導因子的表達(如，HIF-1)和減低血管內皮生長因子(VEGF)的表達。在體外和/或體內研究中通過依維莫司mTOR的抑制作用曾顯示減低細胞增殖，血管生成和葡萄糖攝取。
12.2 藥效學
QT/QTc延長潛能
在一項隨機化，安慰劑-對照，交叉研究，59例健康受試者被給予單次口服劑量的AFINITOR(20 mg和50 mg)和安慰劑。AFINITOR在單劑量達50 mg未指示QT/QTc延長效應。
暴露反應相互關系
蛋白合成標志物顯示10 mg每天給藥后mTOR被完全抑制。
12.3 藥代動力學
吸收
在晚期實體瘤患者中，從5 mg至70 mg劑量范圍口服給藥后1至2小時達到峰依維莫司濃度。單次給藥后，5 mg和10 mg間Cmax是劑量-正比例。劑量20 mg和更高， Cmax增加是小于劑量-正比例，然而AUC跨越5 mg至70 mg劑量范圍顯示劑量-正比例性。每天1次給藥后2周內達到穩態。
食物影響：根據數據健康受試者服用1 mg 依維莫司片，高脂肪餐減低Cmax和AUC分別為60%和16%。用AFINITOR 5 mg和10 mg片不能得到資料。
分布
依維莫司的血-血漿比例，跨越5至5000 ng/mL范圍是濃度-依賴性為17%至73%。在癌癥患者給予AFINITOR 10 mg/day，血漿約為觀察的血濃度到20%，限制依維莫司的量。在健康受試者和中度肝損傷患者中血漿蛋白結合均為約74%，
代謝
依維莫司是CYP3A4和PgP的一種底物?？诜o 藥后，依維莫司是人血中的主要組分。在人血中已檢測到依維莫司的6種主要代謝物，包括三個單羥基代謝物，2個水解開環產物，和1個依維莫司的磷脂酰膽堿結合物在毒性研究中所用的動物物種中也鑒定這些代謝物，并且顯示活性比本身低約100-倍。
在體外，依維莫司競爭性抑制CYP3A4的代謝和是CYP2D6底物右美沙芬[dextromethorphan]混合抑制劑?？诜┝?0 mg每天后平均穩態Cmax比在體外抑制作用的Ki-值低12-倍以上。所以，依維莫司不可能對CYP3A4和CYP2D6底物代謝影響。
排泄
在癌癥患者中未曾進行專門排泄研究。接受環孢霉素[cyclosporine]患者中給予3 mg單劑量放射性標記依維莫司后，從糞中回收80%的放射性，而在尿中排泄5%。尿或糞中未檢測到母體物質。依維莫司平均消除半衰期約30小時。
有腎損傷患者
3 mg劑量[14C]-標記依維莫司后尿中排泄的總放射性約5%。在一項群體藥代動力學分析其中包括170例晚期癌患者，未檢測到肌酐清除率(25 – 178 mL/min)對依維莫司的口服清除率(CL/F)明顯影響[見在特殊人群中的使用(8.6)]。
有肝損傷患者
在8例有中度肝損傷(Child-Pugh類型B)受試者的依維莫司平均AUC是8例正常肝功能受試者的2倍。AUC與血清膽紅素濃度陽性相關而凝血酶原延長與血清白蛋白濃度陰性相關。建議對Child-Pugh類型B肝損傷患者減低劑量。因為尚未評價嚴重肝損傷對依維莫司暴露的影響，有嚴重(Child-Pugh類型C)肝損傷患者不應使用AFINITOR[見劑量和給藥方法(2.2)，警告和注意事項(5.6)和在特殊人群中的使用(8.7)]。
年齡和性別的影響
在癌癥患者中一項群體藥代動力學評價，口服清除率和患者年齡或性別間無明顯相互關系。
種族
根據一項交叉研究比較，日本患者(n = 6)平均暴露較高于接受相同劑量的非-日本患者。根據群體藥代動力學分析，黑人比高加索人患者中口服清除率(CL/F)平均較高20%。未確定這些差別對依維莫司在日本人或黑人患者的安全性和有效性的意義。
13 非臨床毒理學
13.1 癌發生，突變發生，生育力的損傷
小鼠中給予依維莫司達2年未顯示致腫瘤潛能和大鼠達最高測試劑量(0.9 mg/kg)分別相當于推薦人用劑量10 mg每天的估算臨床暴露(AUC0-24h)的4.3和0.2倍。
在一組體外分析(在沙門氏菌屬Ames突變試驗，在L5178Y小鼠淋巴瘤細胞突變試驗，和在V79中國倉鼠細胞染色體畸變分析)中依維莫司沒有遺傳毒性。在一項體內小鼠骨髓微核試驗在劑量達500 mg/kg/day(1500 mg/m2/day，根據體表面積為推薦人用劑量的約255-倍)間隔24小時給2劑依維莫司無遺傳毒性。
根據非-臨床發現，雄性生育力被用AFINITOR處理受損。在大鼠一項13-周雄性生育力研究，睪丸形態學受0.5 mg/kg和以上影響，而5 mg/kg時精子活動，精子計數，和血漿睪丸酮水平減低，導致在5 mg/kg不育。對雄性生育力影響發生在AUC0-24h值低于治療性暴露(為接受推薦劑量10 mg每天患者AUC0-24h的約10%-81%)。10-13周非-處理期后，生育力指數從零(不育)增加至60%(12/20被交配雌性妊娠)。
在雌性大鼠中口服給予依維莫司≥ 0.1 mg/kg(為接受推薦劑量10 mg每天患者中AUC0-24h的約4%)導致植入前丟失增加，提示藥物可能減低雌性生育力。依維莫司越過胎盤和對孕體有毒性[見在特殊人群中的使用(8.1)]。
14 如何供應/貯存和處置
貯存AFINITOR(everolimus)片在25°C(77°F);外出時允許在15°–30°C(59°–86°F)間。[見美國藥典控制室溫。]
貯存在原始容器內，避光和潮。
保持這和所有藥物在兒童不能取到處。
應靠慮適當處置和遺棄抗腫瘤藥物方法步驟，關于這個問題曾發表幾個指導原則。2-5
AFINITOR片不應被壓碎。不要用壓碎或破壞片。
